Las Enfermedades Poco Frecuentes (EPOF) requieren atención y cuidado por parte de los pacientes, sus cuidadores, la familia, los sistemas sanitarios y la sociedad en general.
Lo poco frecuente, a veces no es tan poco como creemos
50%
de los afectados son niños.
>10.000
de las EPOF se conocen en la actualidad.
5%
de las EPOF tiene terapias disponibles.
3 de cada 10
niños no alcanzan los 5 años.
Con nuestros medicamentos, nos comprometemos a mejorar la calidad de vida de las personas ayudando a la construcción de un futuro mejor.
La identificación temprana del SHUa permite un mejor y rápido manejo de la enfermedad.
Vademécum Digital
Conozca nuestra línea de EPOF
Los pacientes afrontan una carga significativa, no solo debido a la gravedad de su enfermedad, sino también por los desafíos inherentes a su condición médica.
El desarrollo e investigación de nuevas tecnologías terapéuticas es clave para dar apoyo a la comunidad de pacientes con enfermedades poco frecuentes. Para llegar a este objetivo nos apoyamos en la comprensión de sus necesidades.
Nuestra innovación comienza por entender qué les ocurre a las personas que viven con las Enfermedades Poco Frecuentes (EPOF).
Esto es lo que impulsa todos nuestros esfuerzos.
Nuestra responsabilidad radica en escuchar, comprender y transformar la vida de los pacientes, así como de aquellos que se esfuerzan incansablemente por ayudarlos.
Tratarlos como personas únicas, más allá de su patalogía.
¿Qué son las EPOF?
De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), las enfermedades raras son aquellas que se presentan en menos de cinco personas por cada 10 mil habitantes y existen más de siete mil enfermedades.
Lo poco frecuente, a veces no es tan poco como creemos
400 millones
de personas en todo el mundo se ven afectadas por una Enfermedad Poco Frecuente (EPOF).
50%
El 50% de los 400 millones de personas afectadas por una Enfermedad Poco Frecuente (EPOF) en todo el mundo son niños.
>10,000
Más de 10,000 Enfermedades Poco Frecuentes (EPOF) se conocen en la actualidad, pero más del 90% no cuenta con una opción de tratamiento aprobada.
3 de cada 10
Tres de cada diez niños con una Enfermedad Poco Frecuente (EPOF) no llegan a cumplir 5 años de edad.
5%
Solo el 5% de las Enfermedades Poco Frecuentes (EPOF) conocidas tienen actualmente opciones de tratamiento aprobadas.
Estas patologías presentan una amplia gama de manifestaciones clínicas que varían según la enfermedad y el individuo.
En general, las personas con estas enfermedades de alto impacto no tienen tratamientos efectivos disponibles, lo que deja sin esperanza tanto a los pacientes como a sus familias.
Nuestra estrategia
El legado pionero de Alexion, en enfermedades raras, se basa en ser el primero en traducir la compleja biología del sistema del complemento en medicamentos innovadores. Al impulsar la investigación y el desarrollo (I+D) constante; así como la búsqueda constante de nuevos objetivos y modalidades de enfermedades, hemos logrado diversificar nuestra cartera, en los últimos años.
Hoy, como parte de AstraZeneca, estamos construyendo puentes entre nuestras plataformas científicas, con el objetivo de llevar medicamentos más innovadores, a personas de todo el mundo.
Contamos con tres prioridades fundamentales:
1.
Impulsar la creación de estrategias inteligentes y eficientes para acelerar el acceso de los pacientes a nuestros medicamentos.
2.
Innovar a través de la inversión en ciencia, nuevas plataformas y capacidades, incluso el uso de nuestras propias tecnologías y recursos de investigación.
3.
Amplificar nuestro alcance, más allá de nuestra huella geográfica actual, a la mayor cantidad posible de pacientes con enfermedades raras.
Nuestro enfoque de I+D
Durante 30 años, la ciencia pionera de Alexion ha logrado el desarrollo de medicamentos transformadores para enfermedades raras. Hoy, desde AstraZeneca, seguimos liderando este camino. Nuestro éxito está ligado a escuchar, comprender y responder a las comunidades a las que servimos.
I+D en enfermedades
raras
La I+D de enfermedades raras presenta desafíos únicos que requieren innovación continua para ofrecer medicamentos significativos a los pacientes.
Enfoque centrado en el paciente
Impulsados por nuestro enfoque centrado en el paciente, allanamos el camino adaptando elementos del proceso de I+D y desarrollando nuevas herramientas y métodos para obtener una comprensión más profunda de muchas enfermedades raras y las necesidades de las personas que viven con ellas.
Diagnóstico y manejo de pacientes pediátricos con HPP
¿Qué es la Hipofosfatasia (HPP)?
La HPP es una enfermedad metabólica genética, causada por mutaciones en el gen de la ALPL, lo que da lugar a una disminución del nivel de actividad enzimática de la Fosfatasa alcalina (FAL) y a un aumento de los niveles de sus sustratos (PPi, PLP y PEA)1-3
Es una enfermedad sistémica con manifestaciones heterogéneas que pueden ocurrir a cualquier edad y dar lugar a una morbilidad acumulativa.
Prevalencia global
Se desconoce la verdadera prevalencia de la HPP, y las estimaciones varían de un país a otro.13 La prevalencia al nacer de la HPP grave se manifiesta a una edad temprana (normalmente antes de los 6 meses de edad). Se asocia a un alto riesgo de mortalidad y se calcula que es de aproximadamente 3 por millón de nacimientos en todo el mundo.7,8
HPP: hipofosfastaia; FAL: fosfatasa alcalina; PPI: pirofosfato inorgánico; PLP: piridoxal 5-fodfato; PEA: fosfoetanolamina; SNOMED CT: The Systematized Medical Nomenclature for Medicine–Clinical Terminology.
Referencias
aThis estimate should be treated with caution in the absence of rigorous clinical assessment to confirm the diagnosis and disease severity.
1. Brandi ML et al. Osteoporosis Int. 2024;35:439-449.
2. Khan AA et al. Osteoporosis Int. 2024;35:431-438.
3. Whyte MP et al. N Engl J Med. 2012;366:904-913.
4. Rockman-Greenberg C. Pediatr Endocrinol Rev 2013;10 suppl 2:380–8. PMID: 23858621.
5. Fraser D. Am J Med 1957;22(5):730–46;
6. Greenberg CR et al. Am J Hum Genet 1990;46(2):286–92.
7. Fraser D. Am J Med 1957;22(5):730–46;
8. Greenberg CR et al. Am J Hum Genet 1990;46(2):286–92;
9.Fang S et al. Abstract presented at: Annual International Conference on Pharmacoepidemiology and Therapeutic Risk Management, 2023; Halifax, Nova Scotia, Canada;
10. Mornet E et al. Ann Hum Genet 2011;75(3):439–45;
11. Taketani T et al. Arch Dis Child 2014;99(3):211–5;
12. Watanabe A et al. J Hum Genet 2011;56(2):166–8;
13. Rockman-Greenberg C. Pediatr Endocrinol Rev 2013;10 suppl 2:380–8. PMID: 23858621
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Enfermedades Óseas Metabólicas
Desafíos en el diagnóstico
Criterio obligado para el diagnóstico de la HPP: baja actividad sérica persistente de la FAL, ajustada por edad y sexo.1-6
Rol de las imágenes radiográficas en el diagnóstico de la HPP
Las radiografías se pueden utilizar para la identificación de raquitismo, craneosinostosis, fracturas, pseudofracturas, retraso en la cicatrización de fracturas y condrocalcinosis.1,2
Los hallazgos similares al raquitismo en las radiografías de pacientes con HPP se pueden distinguir del raquitismo nutricional o hipofosfatémico ligado al cromosoma X por la presencia de lenguas de radiolucidez (defecto focal en la zona central de la metáfisis del hueso largo).3
FAL: fosfatasa alcalina; HPP: hipofosfatasia; PEA: fosfoetanolamina; PLP: piridoxal 5’-fosfate; PPi: pirofosfato inorgánico; DXA: absorciometría de rayos X de doble energía.
Referencias
1. Khan A et al. Osteoporos Int 2023;
2. Desborough R et al. Bone 2021;144:115795;
3. Rockman-Greenberg C. Pediatr Endocrinol Rev 2013;10(suppl 2):380–8;
4. Khan AA et al Osteoporos Int. 2024;35:431–8;
5. Shapiro JR et al. J Bone Miner Res 2017;32(10):1977–80;
6. Linglart A et al. Arch Pediatr 2017;24(5S2):5S74–9;
7. Simmons JH et al. Bone 2020;137:115413.
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Enfermedades Óseas Metabólicas
Criterios diagnósticos9-11,a
Tabla adaptada de Brandi ML et al. Osteoporosis Int. 2024;35(3):439-449.
Manifestaciones de HPP en lactantes1-3
Deformidad ósea
Raquitismo
Retraso en el crecimiento
Convulsiones que responden a la vitamina B6
Hipercalcemia
Craneosinostosis
Insuficiencia respiratoria
Las convulsiones que responden a la vitamina B6 pueden ser el primer síntoma en los lactantes y son predictivas de un mal pronóstico.4,5
La fusión prematura de los huesos craneales suele causar craneosinostosis y el consiguiente aumento de la presión intracraneal.7
La insuficiencia respiratoria que requiere soporte ventilatorio se manifiesta solo en niños.6
Aunque el raquitismo es un sello distintivo de la HPP en lactantes y niños, no siempre está presente.1
Manifestaciones de HPP en niños (<18 años)
Proporción de niños con HPP que experimentan síntomas clínicos esqueléticos y no esqueléticos (n=197)8
Proporción de pacientes pediátricos con signos y síntomas específicos de HPP (%)
Figura usada de (Högler W et al. Endocr Connect 2023;12(5):e220240). Published by Bioscientifica under CC BY 4.0 *Incluye pérdida de dientes permanentes, dientes flojos, mala dentición, hipodoncia, implantes dentales, puentes dentales y dentaduras postizas.
FAL: fosfatasa alcalina; HPP: hipofosfatasia; PTH: hormona paratiroidea; PLP: piridoxal 5'-fosfato; HPLC: cromatografía líquida de alta resolución; TNALP: fosfatasa alcalina no específica de tejido.
Referencias
a El diagnóstico ocurre cuando se cumplen 2 criterios mayores o 1 criterio mayor y 2 criterios menores.
1. Martos-Moreno GÁ et al. Horm Res Paediatr. 2023;97(3):233–42;
2. Szabo SM et al. Orphanet J Rare Dis 2019;14(1):85;
3. Vogt M et al. Orphanet J Rare Dis 2020;15(1):212;
4. Whyte MP et al. J Pediatr 2019;209:116–24;
5. Baumgartner-Sigl S et al. Bone 2007;40(6):1655–61;
6. Salles JP. Clin Biochem Rev 2020;41(1):13–27;
7. Collmann H et al. Childs Nerv Syst 2009;25(2):217–23
8.Högler W et al. Endocr Connect 2023;12(5):e220240. doi:10.1530/EC-22-0240.
9.Brandi ML et al. Osteoporosis Int. 2024;35(3):439-449.
10. Khan AA et al. Osteoporosis Int. 2024;35(3):431-438.
11. Rush et al. Orphanet J Rare Dis. 2019:14:201
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Enfermedades Óseas Metabólicas
Biomarcadores para el diagnóstico diferencial de la HPP
La alteración de la mineralización ósea (como ocurre en la osteomalacia o el raquitismo) es común en pacientes con HPP.1,2 A diferencia de los pacientes con raquitismo nutricional, en los que la actividad de la FAL está elevada, la actividad de la FAL en pacientes con raquitismo debido a HPP es baja. El raquitismo hipofosfatémico se caracteriza por niveles bajos de fosfato sérico, lo que no es el caso en HPP.3
Valores de laboratorio de biomarcadores para el diagnóstico diferencial de HPP3
Interpretación de pruebas genéticas en HPP
Las variantes de la ALPL son comunes en la población general 1:25 a 1:316 globalmente10 pero existe una escasa correlación genotipo/fenotipo; además, existen pruebas de que la regulación de la FAL puede ser poligénica.
Resultados del informe sobre genética molecular
Los posibles resultados pueden ser heterocigotos u homocigotos, y cualquiera de ellos puede dar lugar a un individuo afectado.
Positivo
La variante es causante de HPP
Variante de significado incierto
Muchos VUS notificados en pacientes con HPP
Negativo
No se puede descartar HPP. Algunas variantes son indetectables (infrecuentes)11
Estos resultados deben interpretarse en el contexto de los hallazgos clínicos, los antecedentes familiares y otros datos de laboratorio. Todas las pruebas genéticas tienen limitaciones. Se recomienda asesoramiento genético.
FAL: fosfatasa alcalina; HPP: hipofosfatasia; PTH: hormona paratiroidea; PLP: piridoxal 5'-fosfato; HPLC: cromatografía líquida de alta resolución; VUS: variante de significado incierto.
Referencias
1. Högler W et al. Endocr Connect 2023;12(5):e220240. doi: 10.1530/EC-22-0240;
2. Dahir KM et al. J Bone Miner Res Plus. 2023 [Manuscript under peer review];
3. Khan A et al. Osteoporos Int 2023. doi: 10.1007/s00198-023-06844-1;
4. Baroncelli GI et al. J Endocrinol Invest 2024;47:739–47;
5. Desborough R et al. Bone 2021;144:115795; 3.
6. Schini M et al. Bone 2020;141:115577;
7. Test ID: PLP. Pyridoxal 5-phosphate, plasma. 2023. Available from: https://www.mayocliniclabs.com/test-catalog/overview/42359#Clinical-and-Interpretive (Accessed on May 06, 2024);
8. Asfotase Alfa (Strensiq) [Internet]. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2017. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK476046/ (Accessed on February 13, 2024);
9. Kishnani PS et al. Mol Genet Metab 2017;122(1-2):4–17;
10 .Mornet, 2018. Estimates range from Canadian Mennonites to Japan with Europe and United States within the range;
11. Large ALPL deletions and insertions are infrequent but can be undetectable and variants in non-coding region are neither detectable1 nor understood. Whole genome sequencing, not used in common practice, would identify large deletions or insertions.
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Enfermedades Óseas Metabólicas
Niveles normales de actividad de FAL en niños
Los niveles de actividad de FAL varían con la edad y sexo del paciente.1,3
El límite inferior de la actividad normal de la FAL es significativamente mayor en lactantes y niños que en adultos.1-3
El uso de rangos de referencia adecuados ajustados por edad y sexo son fundamentales para la detección de baja actividad de FAL y para la precisión diagnóstica de HPP.4
Figura adaptada del proyecto de Iniciativa de Laboratorio Canadiense en Intervalos de Referencia Pediátrica (CALIPER)1 No se observó ninguna variación en la FAL en función de las diferencias étnicas. Los intervalos de referencia que se muestran se establecieron en el analizador Abbott ARCHITECT C80001 aEjemplo de valores de actividad de FAL de un laboratorio. Los valores pueden variar entre laboratorios; bEl intervalo para adultos proporcionado por la hoja de información del producto de Abbott ARCHITECT ALP es para mujeres de> 15 años y hombres de> 20 años. Para edades más jóvenes, Abbott no proporciona límites inferiores de lo normal. 2
FAL: fosfatasa alcalina; HPP: hipofosfatasia; PTH: hormona paratiroidea; PLP: piridoxal 5'-fosfato; HPLC: cromatografía líquida de alta resolución.
Referencias
1. Colantonio DA et al. Clin Chem 2012; 58: 854-868;
2. Ensayo de fosfatasa alcalina Architect cSystems / Aeroset System [prospecto]. Abbott Laboratories. 2007;
3. Turan S et al. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2011; 3: 7-11; 4. Rockman-Greenberg C. Pediatr Endocrinol Rev 2013; 10 (suplemento 2): 380-388
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Enfermedades Óseas Metabólicas
Síndrome Hemolítico Urémico atípico (SHUa)
El SHUa es una enfermedad genética, crónica y ultra rara que puede dañar progresivamente órganos vitales, como los riñones. El SHUa está causado por anormalidades genéticas que resultan en la activación crónica no controlada del complemento, lo que lleva a la microangiopatía trombótica mediada por complemento (MAT), la formación de coágulos de sangre en pequeños vasos sanguíneos en todo el cuerpo.1
El SHUa afecta tanto a adultos como a niños. Los pacientes con SHUa pueden enfrentar un riesgo de por vida de MAT, lo que puede provocar un daño repentino, catastrófico y potencialmente mortal a los riñones y otros órganos vitales.1
Además de desarrollar la primera terapia aprobada para SHUa, el área terapéutica de Enfermedades Poco Frecuentes (EPOF) de AstraZeneca continúa explorando nuevas formas de mejorar la experiencia del paciente, incluyendo opciones de tratamiento adicionales para aquellos afectados por esta patología.
Referencias
1.Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009;361(17):1676-1687.
Hematología
Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN)
La HPN es un trastorno sanguíneo ultra raro crónico, progresivo, debilitante y potencialmente mortal que se caracteriza por hemólisis mediada por el complemento (destrucción de glóbulos rojos).1,2 La HPN puede afectar a hombres y mujeres de todas las edades sin previo aviso, con una edad promedio de aparición a principios de los 30.1,3
Síntomas comunes
Los pacientes con HPN pueden presentar una amplia gama de signos y síntomas, como fatiga, dificultad para tragar (disfagia), dificultad para respirar (disnea), dolor abdominal, disfunción eréctil, orina de color oscuro (hemoglobinuria) y anemia.4-10
Tratamiento actual
En la HPN, el estándar probado de tratamiento consiste en la inhibición inmediata, completa y sostenida del sistema del complemento, lograda mediante el bloqueo de la proteína C5.
Compromiso e innovación
El liderazgo de AstraZeneca, recogiendo el legado de Alexion en la inhibición del complemento, ha establecido el rumbo para el estudio continuado y el desarrollo de tratamientos innovadores para ciertas enfermedades poco frecuentes mediadas por el complemento, incluyendo HPN.
Referencias
Hill A, Richards SJ, Hillmen P. Recent developments in the understanding and management of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 2007;137(3):181–192.
Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie JV. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 1995;333(19):1253–1258.
Socié G, Mary JY, de Gramont A, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. French Society of Haematology. Lancet. 1996;348(9027):573–577.
Schrezenmeier H, Muus P, Socié G, et al. Baseline characteristics and disease burden in patients in the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Registry. Haematologica. 2014;99(5):922–929.
Brodsky RA. Advances in the diagnosis and therapy of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Rev. 2008;22(2):65–74.
Weitz I, Meyers G, Lamy T, et al. Cross-sectional validation study of patient-reported outcomes in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Intern Med J. 2013;43(3):298–307.
Lee JW, Jang JN, Kim JS, et al. Clinical signs and symptoms associated with increased risk for thrombosis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from a Korean Registry. Int J Hematol. 2013;97(6):749–757.
Dacie JV, Lewis SM. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: clinical manifestations, haematology, and nature of the disease. Ser Haemat. 1972;5(3):3–23.
Nishimura J, Kanakura Y, Ware RE, et al. Clinical course and flow cytometric analysis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the United States and Japan. Medicine (Baltimore). 2004;83(3):193–207.
Parker C, Omine M, Richards S, et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2005;106(12):3699–3709.
Hematología
Patología
La HPN es una enfermedad hemolítica crónica, catastrófica, de complicaciones impredecibles y de riesgo vital.12
Su naturaleza devastadora requiere un diagnóstico e intervención temprana.1,14
Esquema simplificado y no a escala de las células. No se representan todos los pasos y líneas celulares.
Adaptado de Borowitz MJ, et al. 2010; Parker CJ, et al. 2011, 2016.1,25,26
*Las proteínas inhibidoras del complemento CD55 (factor acelerador de la descomposición) y CD59 (inhibidor de la lisis reactiva de la membrana) protegen contra el complemento al regular la formación y estabilidad de la convertasa C3, y bloquear el ensamblaje del MAC, respectivamente.
Hematología
Fisiopatología
El sistema del complemento, permanentemente activo, ataca a los glóbulos rojos defectuosos.25,26
Esquema simplificado y no a escala de las células. No se representan todos los pasos y líneas celulares.
Sospeche HPN en pacientes con hemólisis crónica intravascular.1,25,26
En HPN, la hemólisis y la activación plaquetaria inducen complicaciones sistémicas.10,28
Esquema simplificado y no a escala de las células. No se representan todos los pasos y líneas celulares.
Las terapias de apoyo clásicas, incluyendo la anticoagulación o las transfusiones, no abordan la desregulación del complemento subyacente en la HPN.12,34
En la HPN, la mutación somática resulta en hemólisis mediada por complemento y daño tisular.6,13,23,24,30,36,37
*Las proteínas inhibidoras del complemento CD55 (factor acelerador de degradación) y CD59 (inhibidor de membrana de lisis reactiva) actúan contra la ruta del complemento regulando la formación y estabilidad de la C5 convertasa, y bloqueando el ensamblaje del CAM, respectivamente.
†La C5 convertasa es un complejo enzimático que inicia y amplifica la actividad de la ruta del complemento y que finalmente produce el CAM
CD: clúster de diferenciación; CKD: enfermedad renal crónica; GPI: glicosilfosfatidilinositol; Hb: hemoglobina; LDH: lactato deshidrogenasa; MAC: complejo de ataque a la membrana; PHT: hipertensión pulmonar; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; QoL: calidad de vida; RBCs: glóbulos rojos; TE: evento trombótico.
Hematología
Grupos de alto riesgo
Las complicaciones, potencialmente fatales, de la HPN justifican el estudio de clones en grupos de pacientes identificados como de alto riesgo.1,22
Las guías de la Sociedad Internacional de Citometría Clínica (ICCS) y otros múltiples expertos han identificado grupos de pacientes en alto riesgo de HPN.1,22,24,34
Adaptado de Borowitz MJ, et al y Parker C, et al.1,24
*Estas guías se proponen como información educativa para los profesionales de la salud. No reemplazan el criterio profesional de la salud ni el diagnóstico clínico. †Anemia, neutropenia, trombocitopenia o pancitopenia.
‡Los sitios inusuales incluyen las venas hepáticas (síndrome de Budd-Chiari), otras venas intraabdominales (portal, esplénica, esplácnica), senos cerebrales, y venas dérmicas.
§Detecta células de HPN de hasta un tamaño de 0.01%.
ADH = anemia por deficiencia de hierro
Hematología
Pronóstico
35% de los pacientes con HPN mueren dentro de los 5 años de diagnóstico13*
*Con terapias de soporte. 13
Las terapias de soporte ofrecen un mal pronóstico para los pacientes con HPN.13
Adaptado de Hillmen P, et al. 1995.13
Una revisión de 80 pacientes consecutivos diagnosticados con HPN remitidos al Hospital Hammersmith, Londres, entre 1940 y 1970. Los pacientes fueron tratados con medidas de soporte, como anticoagulantes orales después de trombosis establecidas.
Una revisión de 80 pacientes consecutivos, diagnosticados con HPN y referidos al Hospital Hammersmith de Londres, UK, entre 1940 y 1970. Los pacientes fueron tratados con terapia de soporte, como anticoagulantes orales después de una trombosis establecida.
Hematología
Signos y síntomas
La hemólisis intravascular causa una amplia variedad de complicaciones impredecibles y potencialmente fatales.12
*Solamente pacientes masculinos (n=410).32
El reconocimiento rápido de los signos y síntomas y el diagnóstico temprano de la HPN son críticos para el manejo de la enfermedad.1,14
Hematología
Algoritmo de detección y diagnóstico para HPN
El consenso de los expertos.29
Adaptado de: Roth A et al. 2018. Parker 2005; de Latour RP. 2008; Brodsky. 2009; Valent 2012; NICE 2015.4,5,24,29,40,41
1✝Pacientes con una citopenia inexplicable y persistente en los cuales no se cumplen los criterios mínimos para un síndrome mielodisplásico
* Trombosis Venosa Profunda y/o Embolia Pulmonar en pacientes sin factores clínicos de riesgo mayores para tromboembolismo venoso y que no es provocado por una cirugía, traumatismo, inmovilización, terapia hormonal (anticonceptivos orales o terapia de reemplazo) o cáncer activo.
** Sitios inusuales incluyen las venas hepáticas (Síndrome de Budd-Chiari), otras venas esplácnicas (portal, esplénica), venas cerebrales y venas dérmicas.
Estudie HPN en todos los grupos de pacientes de alto riesgo.29
- Las complicaciones potencialmente mortales de HPN justifican las pruebas para clones de HPN en el grupo apropiado de pacientes de alto riesgo.29^
- Enfocarse en grupos de alto riesgo mejora la eficiencia de las pruebas de HPN.29
Use HSFC para el diagnóstico definitivo de HPN.29
- Use HSFC (High Sensitivity Flow Cytometry) para diagnosticar HPN en pacientes con hemólisis, fallos medulares y en pacientes con trombosis en sitios inusuales o no provocados y signos de hemólisis.
Los clones de HPN pueden ser detectados en pacientes pertenecientes a los grupos de alto riesgo.22
Adaptado de Morado M, et al. 2016.22
Estudio que investiga la eficiencia de las guías de consenso para el diagnóstico de HPN a través de una comparación Inter laboratorio multicéntrica en dos países.
- Se examinaron muestras de sangre periférica de 3.938 pacientes por HSFC en 24 laboratorios de diagnóstico en España (1,718 muestras) y 1 laboratorio de referencia en Brasil (2,220 muestras).
- Un caso se definió como HPN-positivo una vez que se detectaron células deficientes en GPI en frecuencias ≥0.01% de los leucocitos totales, en ≥2 linajes celulares.
Las citopenias pueden evidenciar una disfunción subyacente de la médula ósea y aumentar el índice de sospecha de HPN.1 El 91% de los pacientes con HPN presentan citopenias concomitantes.5
Adaptado de Latour et al. 2008.5
La falla de la médula ósea (BMF) y la HPN son trastornos distintos que a menudo se presentan simultáneamente.27
§Estudio que investiga la eficiencia de las guías de consenso para el diagnóstico de HPN a través de una comparación Inter laboratorio, multicéntrica, en dos países. Se examinaron muestras de sangre periférica de 3,938 pacientes por HSFC en 24 laboratorios de diagnóstico en España (1,718 muestras) y 1 laboratorio de referencia en Brasil (2,220 muestras). aLos números en la tabla reflejan la publicación de Morado, M et al 2017. Tenga en cuenta que al agregar las subcategorías para todas las indicaciones para pacientes con trastornos hematológicos, el total resultante sería 902. bSe detectó un solo caso de HPN+ en un paciente con trombocitemia esencial Janus Kinase (JAK2+). cNo se detectaron casos de HPN+ entre los pacientes con diagnóstico previo de leucemia aguda, trastornos linfoproliferativos, gammapatías monoclonales, enfermedades autoinmunes y tumores sólidos (0/78) en quienes se solicitó el cribado diagnóstico para HPN. Se definió un caso como HPN+ una vez que se detectaron células deficientes en GPI en frecuencias ≥0.01% de los leucocitos totales, en ≥2 linajes celulares. ‡Este fue un análisis retrospectivo de 460 pacientes diagnosticados con HPN en 58 centros hematológicos franceses desde 1950 hasta 2005. DVT: trombosis venosa profunda; FLAER: proaerolisina etiquetada con fluoresceína; LDH: lactato deshidrogenasa; MDS: síndrome mielodisplásico; PE: embolia pulmonar; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; VTE: tromboembolismo venoso.
Hematología
Trombosis
La trombosis es la causa principal de muerte en HPN.12,14,34
Adaptado de Jang JH, et al. 2016.14
*SMR es la relación entre la tasa de mortalidad observada en la población de HPN y la tasa de mortalidad esperada de los sujetos emparejados por edad y sexo.
En un estudio retrospectivo de 301 pacientes, del Registro Nacional de HPN de Corea del Sur, para identificar síntomas y signos clínicos predictivos de mortalidad; los análisis univariados mostraron que la LDH, los antecedentes de TE, el deterioro de la función renal, la HPN-citopenia, el dolor abdominal y la disnea fueron predictores significativos de mortalidad.
Los análisis multivariados indicaron que los antecedentes de TE, la función renal deteriorada y la HPN-citopenia estaban significativamente asociados con un mayor riesgo de mortalidad.
Después del primer evento tromboembólico (TE), los pacientes con HPN tienen un mayor riesgo de TEs recurrentes y un mayor riesgo de mortalidad.12,34
Los eventos tromboembólicos representan el 40-67% de las muertes por HPN el reconocimiento rápido es crítico para el manejo de la enfermedad.12,34
Los pacientes con HPN que muestran signos y síntomas de hemólisis tienen un mayor riesgo de TEs y mortalidad.19
Adaptado de Lee JW, et al. 2013.19
- Una LDH ≥1.5x ULN puede ser puede ser un primer signo de actividad de enfermedad en HPN.19
- Los pacientes con LDH ≥1.5x ULN tienen 4,8 veces más probabilidades de experimentar una mortalidad prematura en comparación con la población igualada por edad y sexo (IC del 95%, 3.0-6.6; P < 0.001) 14*
Un análisis retrospectivo de 301 pacientes del Registro Nacional de HPN de Corea del Sur para describir la carga de la enfermedad e identificar factores de riesgo asociados con TE. Los datos se presentan como tasas de probabilidad comparando pacientes de HPN con los signos y síntomas enumerados, con aquellos con LDH < 1.5x ULN y sin síntomas.
Evalúe regularmente los niveles de LDH y monitoree a los pacientes buscando signos y síntomas clínicos de HPN.19
La trombosis en pacientes con HPN ocurre tanto en sitios típicos como atípicos.1,11,24
Adaptado de Hillmen P et al. 2007.11
Después del primer evento tromboembólico (TE), los pacientes con HPN tienen un mayor riesgo de TEs recurrentes y un mayor riesgo de mortalidad.12,34
Los pacientes con HPN están en riesgo de trombosis independientemente de su historial de anticoagulación o transfusión.9,11,16
- La anticoagulación no inhibe las alteraciones procoagulantes inducidas por el complemento en los RBCs de HPN.9
- Después de un evento trombótico, la anticoagulación por sí sola puede no ser suficiente como prevención secundaria.9
- Los pacientes con anemia mínima están en riesgo de trombosis.11
La HPN se asocia a un mayor riesgo de tromboembolismo venoso en comparación a otros estados de hipercoagulabilidad heredados.21
Adaptado de McKeage K, 2011.22
La tasa de eventos de tromboembolismo venoso (VTE) en HPN (número por 100 años-paciente) se basa en 105 eventos de VTE en 1683.4 años- paciente (derivados de las características basales agregadas de los pacientes inscritos en 3 ensayos clínicos prospectivos de eculizumab) en comparación con una tasa de VTE estimada en la población general de 0.001 por año.11
El riesgo relativo de tromboembolismo venoso en pacientes con HPN es aproximadamente 62 veces mayor que el de la población general.21
AT: antitrombina; IC: intervalo de confianza, HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; LDH: lactato deshidrogenasa; PC: proteína C; PS: proteína S; PT: protrombina; RBCs: glóbulos rojos; TE: evento trombótico; ULN: límite superior de lo normal; VTE: tromboembolismo venoso.
Hematología
La HPN vs. los síndromes BMF
La HPN se superpone con los síndromes de insuficiencia de la médula ósea.38,39
Diagrama de Venn de las relaciones clínicas y fisiopatológicas entre los síndromes de insuficiencia de la médula ósea, la leucemia y las enfermedades autoinmunes.39
- Los círculos superpuestos indican dificultades en la discriminación diagnóstica y mecanismos subyacentes compartidos.39
La HPN frecuentemente coexiste con anemia aplásica.22,39 En el 45% de los pacientes con anemia aplásica/hipoplásica se detectaron clones de HPN.22
Adaptado de Morado M et al. 2016.22+
Los clones de HPN en pacientes con disfunción de la médula ósea pueden expandirse rápida e impredeciblemente.39
Se recomienda que todos los pacientes con anemia aplásica se hagan pruebas regulares para HPN.1,17
La HPN frecuentemente coexiste con anemia aplásica.22,39 En el 45% de los pacientes con anemia aplásica/hipoplásica se detectaron clones de HPN.22
Incidencia de TE en pacientes con HPN y AA.5
Adaptado de Kim JS, et al. 2016.5
Un análisis retrospectivo de las características clínicas de 282 pacientes con HPN según la gravedad de la citopenia.
Los datos del paciente se evaluaron a partir de un registro de HPN a nivel nacional, basado en la web, establecido por el Grupo de Trabajo de AA de la Sociedad Coreana de Hematología. - Los pacientes con HPN incluidos en este registro tenían un diagnóstico establecido por citometría de flujo, o una prueba de lisis de Ham o sacarosa positiva (si se diagnosticó antes del establecimiento de la citometría de flujo)
Los pacientes se clasificaron en tres subgrupos según la presencia y gravedad en el momento del diagnóstico de HPN:
- HPN con SAA concomitante (HPN-SAA); definido como 2 en 3 recuentos sanguíneos incluyendo hemoglobina ≤8 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos < 0.5 x 109/L y recuento de plaquetas < 20 x 109/L
- HPN no-SAA (HPN-AA) definido como pacientes que no cumplían los criterios de HPN-SAA y cumplían 2 en 3 recuentos sanguíneos incluyendo hemoglobina ≤10 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos 0.5-1.5 x 109/L y recuento de plaquetas 20-100 x 109/L
- HPN clásica, definido como evidencia clínica de hemólisis intravascular pero sin evidencia de otro fallo de la médula ósea
AA: anemia aplásica; AML: leucemia mielógena aguda; BMD; enfermedad de la médula ósea; BMF: insuficiencia de la médula ósea; DKC: disqueratosis congénita; MDS: síndrome mielodisplásico; SAA, AA severa; SDS: síndrome de Shwachman-Diamond; SE: error estándar; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; TE: evento trombótico.
Hematología
HPN vs. AA
Diferentes condiciones, diferentes tratamientos.4,17,25,33
HPN: El tratamiento debe centrarse en inhibir la hemólisis mediada por el complemento. 4,26
AA: TIS y TPH son útiles para el tratamiento de la anemia aplásica severa, dependiendo de la situación clínica individual.17
TIS:puede tratar la aplasia en la anemia aplásica; no tratará la hemólisis asociada con HPN.2,33
TPH:trasplante de células madre hematopoyéticas; IST: terapia inmunosupresora
Monitoree y vuelva a testear regularmente a todos los pacientes con AA para HPN.17
Adaptado de Killick SB, et al. 2016.17
Vuelva a evaluar a todos los pacientes con AA buscando clones de HPN usando HSFC en sangre periférica.17*
Recomendaciones clave para monitoreo de HPN.8,17,31
Todos los pacientes con AA deben ser evaluados para HPN.1,17,24
Durante el diagnóstico de AA se recomienda incluir la prueba para HPN, según el Grupo de Interés Internacional de HPN (IPIG), la Sociedad Internacional de Citometría Clínica (ICCS) y el Comité Británico para Estándares en Hematología (BCSH)1,17,24
†Las recomendaciones específicas de detección provienen de una calificación de Grado 2C según los criterios GRADE para el nivel de evidencia.
*Proteínas ancladas a GPI como CD14, CD16 y CD24; FLAER para glóbulos blancos; y CD55 y CD59 para el análisis de glóbulos rojos. aUmbral de tamaño de clon de HPN de 0.01%.1 bLos signos y síntomas consistentes con HPN pueden incluir hallazgos de laboratorio de hemólisis (por ejemplo, niveles elevados de LDH y bilirrubina, reticulocitosis y niveles disminuidos de haptoglobina), fatiga, disnea, hemoglobinuria, dolor abdominal, disfunción eréctil, disfagia, trombosis, función renal deteriorada e hipertensión pulmonar.1,8,31
AA: anemia aplásica; BSCH: El Comité Británico para Estándares en Hematología; CD: grupo de diferenciación; FLAER: proaerolisina etiquetada con fluoresceína; GPI: glicofosfatidilinositol; HSCT: trasplante de células madre hematopoyéticas; HSFC: citometría de flujo de alta sensibilidad; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; ICCS: La Sociedad Internacional de Citometría Clínica; IPIG: Grupo de Interés Internacional de HPN; IST: terapia inmunosupresora; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna.
Referencias
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XC-0369 04-2025
Neurología
Trastorno del Espectro de Neuromielitis Óptica (NMOSD)
El trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) es una enfermedad rara autoinmune que compromete el sistema nervioso central llevando a la inflamación y desmielinización.1,2
Los Casi todos los pacientes con NMOSD AQP4+ presentan recaídas severas que pueden llevar a la ceguera gradual, parálisis o muerte si no son adecuadamente tratados.1,3,4 Las recaídas ocurren también en los pacientes seronegativos, y si bien hay algunos reportes que indicarían una menor tasa de recaídas en este grupo, en otros, no se ha demostrado diferencia en su frecuencia.5 La mayoría de estos pacientes presentan un anticuerpo denominado anti-acuaporina4 (AQP4).
Investigación y tratamiento
Los estudios clínicos de AstraZeneca en NMOSD han demostrado que la inhibición del sistema del complemento (al bloquear la proteína C5) reduce el riesgo de recaídas.6,7
Referencias
Dalakas, M. C., Alexopoulos, H., & Spaeth, P. J. (2020). Complement in neurological disorders and emerging complement-targeted therapeutics. Nature Reviews Neurology, 16(11), 601–617.
Wingerchuk, D. M., & Lucchinetti, C. F. (2022). Neuromyelitis optica spectrum disorder. New England Journal of Medicine, 387(7), 631–639.
Jarius, S., et al. (2012). Contrasting disease patterns in seropositive and seronegative neuromyelitis optica: A multicentre study of 175 patients. Journal of Neuroinflammation, 9, 14.
Holroyd, K. B., Manzano, G. S., & Levy, M. (2020). Update on neuromyelitis optica spectrum disorder. Current Opinion in Ophthalmology, 31(6), 462–468.
Sean J Pittock, et al. Ravulizumab in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. Ann Neurol. 2023 Jun;93(6):1053–1068.
S.J. Pittock, et al. Eculizumab in Aquaporin-4–Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. NEJM. 2019 Aug 15;381(7):614–625.
Neurología
Miastenia Gravis Generalizada (gMG)
La miastenia gravis generalizada (gMG) es un trastorno neuromuscular autoinmune, crónico y raro caracterizado por el daño mediado por anticuerpos a la unión neuromuscular (UNM)1,2, lo que conduce a una fatigabilidad fluctuante y debilidad muscular.
Mecanismo de acción
En la fisiopatología de la miastenia gravis, el sistema del complemento desempeña un papel crucial al ser activado por los complejos inmunes formados por los anticuerpos contra los receptores de acetilcolina en la membrana postsináptica de la unión neuromuscular.3 Esta activación del sistema del complemento contribuye a la destrucción de la membrana celular, exacerbando así la fatigabilidad y la debilidad muscular características de la enfermedad.1,2
Estrategia terapéutica
La inhibición del complemento juega un papel crucial en el tratamiento de la gMG al bloquear la proteína C5, previniendo el ataque del cuerpo a la placa neuromuscular (NMJ). Esto reduce el daño y ayuda a prevenir la interrupción en la comunicación entre el cerebro y los músculos.
Melzer N, Ruck T, Fuhr P, et al. Clinical features, pathogenesis, and treatment of myasthenia gravis: a supplement to the Guidelines of the German Neurological Society. J Neurol. 2016 Aug;263(8):1473–1494.
Tuan Vu, M.D et al. Terminal Complement Inhibitor Ravulizumab in Generalized Myasthenia Gravis. NEJM Evid. 2022 May;1(5).
Neurología
¿Qué es la gMG?
La Miastenia Gravis generalizada (gMG) es un trastorno neuromuscular autoinmune, crónico y raro que afecta la unión neuromuscular (UNM).1,2
En sus primeras etapas, los pacientes a menudo experimentan debilidad en los músculos que controlan el movimiento de los ojos y los párpados (lo que se conoce como MG ocular). Con el tiempo, esta debilidad se generaliza en la mayoría de casos y comienza a afectar la cabeza, el cuello, las extremidades y los músculos respiratorios.2,3
Las complicaciones, las reagudizaciones y las crisis miasténicas pueden provocar una morbilidad considerable.4
Entre el 10% y el 20% de los pacientes no responden o no pueden tolerar los tratamientos para la gMG y experimentan síntomas persistentes.5,6
La gMG es una enfermedad autoinmune rara caracterizada por daño en la UNM mediado por anticuerpos, lo que provoca fatigabilidad y debilidad muscular fluctuantes.2,6,7
Los receptores de la aceticolina (ACRA) en la UNM son vitales para preservar la función muscular. En pacientes con Miastenia Gravis generalizada (gMG), el número de receptores funcionales se reduce considerablemente.8
Los pacientes pueden experimentar diferentes síntomas de la gMG:
En el 15% de los pacientes que desarrollan Miastenia Gravis (MG), los músculos oculares son los únicos grupos musculares afectados (MG ocular).9
En el 85 % restante, la debilidad muscular progresa y afecta a otras partes del cuerpo, momento en el que la afección se denomia miastenia gravis generalizada (gMG).9
~ 80 - 90%
En aproximadamente el 80-90% de los casos, los autoanticuerpos patógenos específicos de los ACRA del músculo esquelético causan daño a la UNM.10-12
6 - 8%
En el 6-8% de los pacientes con MG, se pueden detectar anticuerpos anti-tirosina-cinasa específica muscular (MUSK).12,13
Aún no se comprende por completo la causa exacta de la autoinmunidad que se observa en la MG, pero muchos pacientes tienen anomalías en la glándula del timo (hiperplasia y neoplasia) que se cree que contribuyen a la presencia de anticuerpos anti-ACRA.2
La gMG puede conducir a:*14,15
*Esta no es una lista exhaustiva de síntomas.
ACRA: receptor de la acetilcolina; MGg: miastenia gravis generalizada; MG: miastenia gravis; UNM: unión neuromuscular.
Referencias
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XC-0440 02-2026
Neurología
Incidencia y prevalencia
Entre los trastornos primarios de la UNM, la miastenia gravis (MG) es la más común.1
Incidencia
- La MG tiene una incidencia anual de entre 8 y 10 por millón de años-persona.2
- La incidencia de la MG aumenta con la edad tanto para hombres como para mujeres.1
- Las mujeres de entre 20 y 30 años y los hombres de entre 50 y 60 años tienen más probabilidades de desarrollar síntomas.3,4
Prevalencia
- La MG tiene una prevalencia notificada de 150-250 por millón de personas.2
- La prevalencia ha ido en aumento con el tiempo, probablemente debido al envejecimiento de la población, la mejora de las pruebas de diagnóstico y los avances en el tratamiento que conducen a una reducción de la mortalidad.1
Causas
- La mayoría de los pacientes con MG no tienen antecedentes familiares de la afección.4
- Las anomalías del timo se han relacionado con la MG, con hasta el 75 % de los pacientes con hiperplasia tímica y aproximadamente el 10% de los pacientes con timoma, que a menudo es benigno.1,4 Se cree que esto contribuye a la creación de anticuerpos anti-ACRA.1
Factores de riesgo
- Los pacientes con trastornos tiroideos autoinmunes y lupus eritematoso sistémico tienen más probabilidades de desarrollar MG.4
- Esto sugiere una posible predisposición genética a la MG, con síntomas que comienzan después de la exposición a un desencadenante ambiental.4
Desencadenantes
- El gen del antígeno leucocitario humano de clase I y clase II se ha asociado con un mayor riesgo de MG.1,5
- Las infecciones víricas también se han asociado con el desencadenamiento de autoinmunidad en la MG (especialmente Epstein-Barr). Sin embargo, los estudios que investigan esta relación han tenido resultados inconsistentes.1,6
Mortalidad
- La tasa de mortalidad por MG se redujo a lo largo del siglo pasado, a medida que se fueron introduciendo tratamientos como los inhibidores de la acetilcolinesterasa, los inmunosupresores, las inmunoglobulinas intravenosas y la atención respiratoria avanzada.7
- La tasa de mortalidad es actualmente del 4-10%.1,7,8
MG: miastenia gravis; UNM: unión neuromuscular; anti-ACRA: anticuerpos contra el receptor de acetilcolina.
Referencias
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5. Berrih–Aknin S, Le Panse R. Myasthenia gravis: A comprehensive review of immune dysregulation and etiological mechanisms. J Autoimmun; 2014;52:90–100.
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8. Beloor Suresh A, Asuncion RMD. Myasthenia Gravis. [Actualizado 8 de agosto de 2023]. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559331/
XC-0440 02-2026
Neurología
Mecanismo de la enfermedad
La gMG es el resultado de la destrucción de la unión neuromuscular (UNM) mediante anticuerpos que atacan a proteínas que reciben los impulsos nerviosos del cerebro.1-3
El 80-90 % de los casos de gMG son positivos para anticuerpos anti-ACRA. En estos pacientes, el daño a la UNM es causado por los autoanticuerpos anti-ACRA, que reducen la transmisión sináptica de tres maneras:1,2,4
- Impiden que la acetilcolina se una a los ACRA.
- Aumentan la endocitosis y la degradación de los ACRA mediante la creación de enlaces cruzados entre los receptores.
- Unión y activación del complemento y del complejo de ataque a la membrana (CAM).
Figura de: Howard JF Jr. Ann N Y Acad Sci; 2018;1412(1):113-128.
ACRA: receptor de acetilcolinesterasa; LRP4: proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad 4; MuSK: cinasa específica muscular; VGCC: canal de calcio dependiente de voltaje.
La activación del complemento juega un papel crítico en la fisiopatología de la gMG anti-ACRA+2,3
- La unión de los anticuerpos anti-ACRA al ACRA desencadena la activación del sistema del complemento.3
- La activación del complemento terminal da como resultado la escisión de C5 en C5a y C5b2.2
- El C5a conduce a la inflamación, mientras que el C5b se une a otras proteínas del complemento para formar el complejo de ataque a la membrana (CAM).2
- La formación del CAM resulta en la destrucción de la UNM.2,3
ACRA: receptor de la acetilcolina; CAM: complejo de ataque a la membrana; gMG: miastenia gravis generalizada; UNM: unión neuromuscular.
Referencias
1. Sathasivam, S. Diagnosis and management of myasthenia gravis. Prog Neurol Psychiatry; 2014;18:6–14.
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Neurología
Vivir con gMG
Los síntomas de la gMG son impredecibles y fluctúan constantemente, lo que puede afectar negativamente el bienestar del paciente.1
Los niveles de fatiga y debilidad que experimentan los pacientes con gMG son impredecibles y pueden cambiar de una hora a otra a lo largo del día.1-3 Esto dificulta la planificación de actividades futuras, la socialización, el trabajo y las tareas diarias sencillas.1,2
Figura de: Jackson, K. et al. Neurol Ther; 2023;12:107–128.
* Basado en un estudio cualitativo, transversal y no intervencionista que incluyó entrevistas a 28 pacientes con gMG.
Cerca de la mitad de los pacientes que viven con gMG afrontan una ansiedad clínicamente significativa y más de una cuarta parte experimenta síntomas depresivos.*†4
AVD: actividad de la vida diaria; AIVD: actividad instrumental de la vida diaria; gMG: miastenia gravis generalizada.
* Datos basados en un estudio para evaluar los predictores de CdVRS en 80 pacientes con MGg en Brasil.4
† "Clínicamente significativo" se definió como una puntuación de ansiedad y depresión en el hospital de ≥9.4
Referencias
1. Jackson, K. et al. Understanding the symptom burden and impact of myasthenia gravis from a patient’s perspective: A qualitative study. Neurol Ther; 2023;12:107–128.
2. Law, N. et al. A lived experience of myasthenia gravis: A patient led analysis. Neurol Ther; 2021;10:1103–1125.
3. Meriggioli MN, Sanders DB. Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurol; 2009;8(5):475–490.
4. Braz NFT, et al. Muscle strength and psychiatric symptoms influence health-related quality of life in patients with mysthenia gravis J Clin Neurosci; 2018;50:41–44.
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Neurología
Síntomas
El síntoma característico de la gMG es la debilidad acompañada de fatigabilidad.1-3
Esta debilidad es impredecible y puede cambiar día a día o incluso hora a hora, empeorando con la actividad y mejorando después de que el paciente haya descansado.1-3
Para la mayoría de los pacientes, durante un periodo de tiempo prolongado, el primer síntoma que se manifiesta es una debilidad de los músculos oculares, lo que resulta en una ptosis. Esta debilidad generalmente se generaliza en un plazo de dos años y afecta a muchas otras partes del cuerpo.1,3,4
Los síntomas de gMG pueden afectar muchas partes del cuerpo2:
Figura de Jackson, K. et al. Neurol Ther; 2023;12:107–128.
Desencadenantes de los síntomas
Los síntomas de la gMG cambian constantemente y los factores externos pueden desencadenar reagudizaciones:1-3
- Los pacientes han notificado que el clima cálido o húmedo desencadena fatiga física general y debilidad muscular
- Algunos alimentos (por su textura) pueden desencadenar dificultad para masticar o tragar
- También se ha informado que el estrés y la ansiedad agudizan la debilidad muscular.
Algunas clases de medicamentos también se han relacionado con el empeoramiento de los síntomas de gMG3:
Tipo de medicamento
Antibióticos
Antirreumáticos
Medicamentos
cardiovasculares
Bloqueadores
neuromusculares
Preparaciones
oculares tópicas
En circunstancias en las que estos tratamientos resulten esenciales, se debe hacer un seguimiento de cerca de los pacientes para detectar una reagudizacón de los síntomas.3
Progresión de la enfermedad
Los síntomas de gMG generalmente alcanzan su punto máximo de gravedad dentro de los dos años posteriores a la aparición de la enfermedad.1,3,4
A pesar del tratamiento, hasta el 20% de los pacientes pueden experimentar una crisis miasténica, una "debilidad grave que requiere intubación y ventilación mecánica".1,3,4
En los primeros años posteriores al inicio, los pacientes pueden experimentar mejoras o reagudizaciones particularmente impredecibles en sus síntomas.*5
Las señales de que un paciente está en riesgo de sufrir una crisis miasténica son las siguientes6:
- Empeoramiento rápido de los síntomas miasténicos primarios
- Progresión rápida de los síntomas bulbares
- Aumento de la dosis de inhibidores de la acetilcolinesterasa
- Taquipnea
- Taquicardia
- Reducción de la capacidad vital forzada
- Infección respiratoria
*También puede producirse una reagudización (deterioro) de los síntomas a corto plazo después de una infección, menstruación, parto o ejercicio físico intenso.5
gMG: miastenia gravis generalizada.
Referencias
1. Meriggioli MN, Sanders DB. Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurol; 2009;8(5):475–490.
2. Jackson, K. et al. Understanding the symptom burden and impact of myasthenia gravis from a patient’s perspective: A qualitative study. Neurol Ther; 2023;12:107–128.
3. Sathasivam, S. Diagnosis and management of myasthenia gravis. Prog Neurol Psychiatry; 2014;18:6–14.
4. Dresser L, et al. Myasthenia gravis: Epidemiology, pathophysiology and clinical manifestations. J Clin Med; 2021;10(11):2235.
5. Myasthenia Gravis [Internet]. National Organization for Rare Disorders. 2015 [citado el 9 de noviembre de 2023]. Disponible en: https://rarediseases.org/rare-diseases/myasthenia-gravis/
6. Spillane J, et al. Myasthenia gravis. BMJ; 2012;345:e8497.
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Oncopediatría
¿Qué es la NF1?
La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es un trastorno genético relativamente común que se estima que se presenta en 1 de 3.000 recién nacidos.
Es un trastorno autosómico dominante generado por variantes patógenas del gen NF1. Las variantes patógenas pueden ser heredadas o se pueden presentar de manera espontánea.2
Proteína clave: neurofibromina
Las variantes patógenas en el gen NF1, dan lugar a la producción de neurofibromina disfuncional o menos activa, producto del gen NF1.4
¿Cómo funciona?
La neurofibromina es una proteína supresora de tumores que regula la proteína homóloga del oncogén viral del sarcoma de rata (RAS), constitutivamente activa, que la mantiene en forma inactiva y evita la estimulación excesiva de las múltiples vías celulares proliferativas.
Las variantes patógenas en el gen NF1 conducen a la activación constitutiva de las vías RAS:
RAF: fibrosarcoma rápidamente acelerado,
MEK: proteína quinasa activada por mitógenos,
ERK: quinasa regulada mediante señales extracelulares y señalización de crecimiento no controlado.4
La NF1 se manifiesta como una variedad de síntomas
Los pacientes con NF1 experimentan una variedad de síntomas con diversos grados de gravedad, que pueden cambiar con el tiempo.2,3 Los síntomas comunes incluyen neurofibromas cutáneos, neurofibromas plexiformes (NP), manchas color café con leche, pecas axilares o inguinales, defectos esqueléticos, gliomas del nervio óptico o sistema nervioso central, así como disfunción cognitiva.1
NF1-NP
Aproximadamente el 30–50% de los pacientes con NF1 tienen un NP, un tumor de los nervios periféricos que surge de un grupo de fibras o de un plexo nervioso más grande.5
Presentación y síntomas
El NP puede permanecer asintomático o puede invadir el músculo y hueso circundantes, causando dolor y desfiguración importantes.1
Desarrollo y localización
El NP se considera congénito y puede crecer más rápidamente en la primera década de vida.5 Se presentan, por lo general en la región de la cabeza y cuello, el tronco o las extremidades, pero pueden afectar los nervios entre la raíz espinal y la periferia distal.4,6
Ubicación del NP
Ubicación del NP a partir de una revisión retrospectiva de 41 pacientes con NF1 con 57 NP distintos inscritos en el estudio del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).6
Adaptado de: Gross AM et al. Neuro Oncol. 2018;20(12):1643–1651.6
El estudio de evolución natural realizado por el NCI es una revisión retrospectiva realizada en EE.UU de 41 pacientes con NF1 en donde se evaluó el volumen y la morbilidad de 57 NPs distintos durante 7 años.6
El NP está asociado a un mayor riesgo de una transformación maligna.1
Los NP se asocian con un mayor riesgo de transformación maligna en tumores malignos de la vaina nerviosa periférica (TMVNP).1 Los pacientes con NF1 tienen un riesgo acumulado de por vida del 8 – 16 % de desarrollar TMVNP, que generalmente ocurre entre los 20 y 35 años.1
Aprenda más sobre las morbilidades ocasionadas por el NP
ATP, trifosfato de adenosina; ERK, quinasa regulada mediante señales extracelulares; GDP, difosfato de adenosina; GTP, trifosfato de guanosina; MEK, proteína quinasa activada por mitógenos; MPNST, tumor maligno de la vaina nerviosa periférica; NF1, neurofibromatosis tipo 1; NP, neurofibroma plexiforme ; RAF, fibrosarcoma acelerado rápidamente; RAS, homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata.
Referencias
Bergqvist C et al. Neurofibromatosis 1 French national guidelines based on an extensive literature review since 1966. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):37.
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Anderson JL et al. Neurofibromatosis type 1. Handb Clin Neurol. 2015;132:75–86.
Gross AM et al. Association of plexiform neurofibroma volume changes and development of clinical morbidities in neurofibromatosis 1. Neuro Oncol. 2018;20(12):1643–1651.
Oncopediatría
Diagnóstico
La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) puede ser difícil de diagnosticar debido a la amplia variación en los síntomas y manifestaciones. Los pacientes consultan con frecuencia a diferentes especialistas y se necesita un médico con experiencia en NF1 para un diagnóstico preciso.1–3
En 2021, se actualizaron las directrices del consenso del Instituto Nacional de Salud para el diagnóstico de la NF14
A: Un individuo que no tiene un padre con diagnóstico de NF1 es diagnosticado con NF1 si presenta dos o más de los siguientes criterios:4
6 o más manchas color “café con leche”.
• Con un tamaño 5mm en los niños antes de la pubertad.
• Con un tamaño de 15mm después de la pubertad.
Lunares en la axila o en la ingle*.
2 o más neurofibromas de cualquier tipo, o un neurofibroma plexiforme.
Glioma del nervio óptico.
• 2 o más nódulos de Lisch
o,
• 2 o más anomalías en la coroides.
Una lesión ósea distintiva como puede ser la displasia esfonoidal, arqueamiento anterolateral de tibia (displasia en la tibia), o pseudoartrosis en un hueso largo
Una variante patógena heterocigota con una fracción variante de alelos del 50% en un tejido aparentemente normal, como los glóbulos blancos.
B: Un hijo de un padre que cumple los criterios de diagnóstico especificados en “A” tiene un diagnóstico de NF1 si están presentes uno o más de los criterios en A.
Adaptado de: Legius E et al. Genet Med. 2021;23(8):1506–1513.4 *Si solo están presentes manchas color café con leche y pecas, lo más probable es que el diagnóstico sea NF1, pero de manera excepcional, la persona podría tener otro diagnóstico como el síndrome de Legius. Al menos uno de los dos hallazgos pigmentarios (manchas color café con leche o pecas) debe ser bilateral. †La displasia del ala esfenoidal no es un criterio separado en caso de un neurofibroma plexiforme orbital ipsilateral.
Tratamiento de los pacientes con NF1 sintomática
Debido a la naturaleza compleja del NF1, el tratamiento integral del trastorno requiere un enfoque multidisciplinario centrado en el paciente que incluye oncólogos, cirujanos, médicos generales, neurólogos, dermatólogos y oftalmólogos.3,5
Descripción general de las estrategias de tratamiento para manifestaciones clínicas seleccionadas de la NF1:*
Tratamiento de los neurofibromas plexiformes (NP)
La extirpación quirúrgica completa es la mejor opción para los pacientes con NP, con el objetivo de tratamiento de mejorar o evitar la morbilidad relacionada con el NP.5,7 Los riesgos y beneficios deben considerarse caso por caso.
Deben considerarse varios factores, que incluyen:5
Edad del paciente
Morbilidades asociadas
como dolor, desfiguración e insuficiencia funcional.
Riesgo a futuro
Por ejemplo, el NP adyacente a estructuras vitales, como la médula espinal, puede no causar morbilidad en el presente, pero tiene el riesgo de morbilidad futura si el NP crece.
Edad del paciente
es probable que el rápido crecimiento (>20% en el volumen del NP en el año anterior) con morbilidad inminente sea un candidato para cirugía.
La extirpación quirúrgica completa puede ser arriesgada. Dado que los NP están muy vascularizados y son de naturaleza infiltrativa, la extirpación se asocia con un alto riesgo de daño nervioso, sangrado excesivo para tumores grandes, insuficiencia funcional y demora en la cicatrización de heridas.9
La extirpación incompleta también puede dar como resultado un nuevo crecimiento del tumor.9
Supervisión
Las evaluaciones clínicas periódicas deben llevarse a cabo al menos una vez al año o con mayor regularidad, según sea requerido, para garantizar que el desarrollo de las manifestaciones sean identificadas lo antes posible.3,10
Cambios esqueléticos
Presión arterial
Neurodesarrollo
Evaluación cutánea
Evaluación oftálmica
Dado que las manifestaciones clínicas pueden depender de la edad, las evaluaciones físicas deben enfocarse en los problemas adecuados para la edad del paciente.3,11
Referencias
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Oncopediatría
Impacto de la NF1
Los pacientes pediátricos con neurofibromatosis tipo 1 y neurofibromas plexiformes (NF1-NP) pueden experimentar un crecimiento rápido e impredecible.1–5
Seguimiento del estudio
El estudio de evolución natural del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) realizó el seguimiento de 41 pacientes con NF1 durante 7 años, evaluando el volumen del NP y las morbilidades asociadas con el NP en 57 NP distintos.3
Datos destacados del estudio
Aumento de volumen
De los 57 NP evaluados, 49 (86 %) tuvieron un aumento > 20 % en volumen respecto al punto basal.3
Mediana del cambio de volumen
108.9 % de mediana de cambio desde el punto basal (rango: -2.15 % a 790 %).
Mediana de la tasa de crecimiento: 15.9 %
• Cuartil menor: 10.1 %
• Cuartil superior: 28.0 %.3
Crecimiento por edades
Pacientes entre 3 y 5 años
35.1 % por año de mediana de crecimiento del NP.3
Pacientes entre 11 y 25 años
13.1 % por año, marcando una disminución significativa en la tasa de crecimiento.3
Estos hallazgos son compatibles con los estudios longitudinales anteriores en Alemania y los EE. UU., donde se observó que la tasa de crecimiento de la NF1-NP estaba inversamente relacionada con la edad y era más rápida en pacientes menores de 21 años.4,5
Debido al rápido crecimiento del NF1-NP en la primera infancia, la evaluación e intervención oportunas son fundamentales.3
La NF1-NP pueden representar una fuente importante de morbilidad y tiene el potencial de causar:3,6
Desfiguración
Disfunción motora
Dolor
Compromiso de las vías respiratorias
Disfunción urinaria
Deterioro visual
Con frecuencia, los pacientes con NF1-NP tienen múltiples cirugías/comorbilidades que se complican con el tiempo3
La mayoría de los pacientes con NF1-NP (n = 36/41) en el estudio de evolución natural del NCI tenían NP que causaban morbilidad al momento de la primera evaluación.3 En todos los pacientes con morbilidad causada por NP al momento de la primera evaluación, la morbilidad seguía presente después de ≥ 7 años de seguimiento.3
Las morbilidades relacionadas con el NP se deben principalmente a su efecto en las estructuras circundantes y la gravedad de las complicaciones generalmente aumenta con el volumen tumoral.7 Estas morbilidades pueden poner en peligro la vida; con base en una revisión retrospectiva de 154 pacientes con NF1-NP atendidos en el Children-Hospital Medical Center de Cincinnati entre 1997 y 2007, los pacientes con NP sintomático tienen una tasa de mortalidad más alta (3.2 %) en comparación con los pacientes con NF1 con NP asintomático o sin NP.7,8
La presencia de NP y las morbilidades asociadas pueden afectar la calidad de vida relacionada con el paciente (QoL) y la carga del cuidador.
En un estudio de 140 niños con edades de entre los 8 y 17 años con NF1-NP (NP sintomático o asintomático) provenientes del Registro de Pacientes con NF de la Children’s Tumour Foundation, organizaciones de NF1 de EE. UU. y el Hospital Infantil de Chicago completaron dos cuestionarios de calidad de vida, Sistema de Información de Medición de Resultados Notificados por el Paciente [PROMIS] y Calidad de Vida en Trastornos Neurológicos [Neuro-QoLTM] a través de pruebas adaptativas computarizadas.9 Los encuestados informaron puntuaciones peores en comparación con las normas de EE. UU. en 8 de 10 dominios que incluían la ansiedad, la depresión, la movilidad y las relaciones con los compañeros.9
Media de las puntuaciones de la QoL entre los niños con NF1-NP (con o sin síntomas) frente a la población general de EE. UU. utilizando las escalas PROMIS y Neuro-QoL (N = 140)9
El funcionamiento social y emocional también puede afectarse en las personas con NF1-NP. Un estudio transversal realizado en EE. UU. con padres y profesores de 53 niños con edades entre 6 y 18 años (media de edad: 12.4 ± 3.4 años) encontró que una proporción notable de niños tenían puntuaciones clínicamente significativas o en riesgo sobre las subescalas del Sistema de Evaluación del Comportamiento para Niños-Segunda Edición (BASC-2), que incluía somatización (42%), problemas de atención (32%) y depresión (30%).10
Los resultados notificados por el paciente, incluida la QoL, en pacientes pediátricos con NF1 es un área activa de investigación. Las limitaciones de los estudios publicados incluyen la falta de instrumentos validados en NF1, el tamaño pequeño de la muestra y los comparadores válidos, especialmente para niños menores de 8 años.11,12 La Colaboración Internacional de Evaluación de la Respuesta en Neurofibromatosis y Schwannomatosis (REiNS) está en proceso de evaluar las medidas existentes autonotificadas y notificadas por los padres para la NF1, calificando el Inventario de Calidad de Vida Pediátrica (PedsQL) como el más alto para su uso en ensayos médicos y psicosociales de pacientes pediátricos con NF1.11
Carga del cuidador
La carga entre los cuidadores de los pacientes pediátricos con NF1-NP también es sustancial. Un estudio realizado en EE. UU. encuestó 95 cuidadores de pacientes pediátricos con NF1 con edades entre 2 y 18 años en los EE. UU., en el que el 14 % y 11% de los cuidadores fueron diagnosticados con NF1 y NF1-NP, respectivamente.13 El estudio encontró que el 53% (n=50/95) de los cuidadores notificó al menos una carga de leve a moderada utilizando la entrevista de carga de Zarit.13 Adicionalmente, el 48% (n=46/95) notificó que tenían ansiedad y el 35% (n=33/95) que tenían depresión.13
Además de los efectos psicológicos, los cuidadores que trabajan (n=56) también notificaron de una menor capacidad para atender el trabajo, con una media de 2.4 (desviación estándar: 5.1) horas de trabajo perdidas en la semana anterior y un promedio de pérdida del 22.3% (desviación estándar: 25.0%) en la productividad laboral (presentismo y ausentismo) en la semana anterior.13
En la totalidad de la muestra (N= 95), un promedio del 17.2% (desviación estándar: 22.5%) de las actividades de la vida diaria diferentes del trabajo se afectaron como resultado del cuidado de un paciente con NF1-NP.13
Aprenda más sobre el diagnóstico y tratamiento de la NF1
BASC-2, Sistema de Evaluación del Comportamiento para Niños-Segunda Edición; NCI, Instituto Nacional del Cáncer; NF1, neurofibromatosis tipo 1; PedsQL, Inventario de calidad de vida pediátrica; NP , neurofibroma plexiforme; PROMIS, Sistema de Información de Medición de Resultados Notificados por el Paciente; Neuro-QoL, calidad de vida en trastornos neurológicos; QoL, calidad de vida; REiNS, Evaluación de la respuesta en neurofibromatosis y schwannomatosis.
Referencias
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